CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Olanzapina STADA, 5 mg, tabletki powlekaneOlanzapina STADA, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Olanzapina STADA, 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg olanzapiny.

Olanzapina STADA, 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg olanzapiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Olanzapina STADA, 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 116,6 mg laktozy bezwodnej i 0,128 mg lecytyny sojowej. Olanzapina STADA, 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 233,2 mg laktozy bezwodnej i 0,256 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Olanzapina STADA, 5 mg, tabletki powlekane

Okrągła, dwuwypukła, biała tabletka powlekana o średnicy 8 mm, z nadrukiem „O1” po jednej stronie.

Olanzapina STADA, 10 mg, tabletki powlekane

Okrągła, dwuwypukła, biała tabletka powlekana o średnicy 10 mm, z nadrukiem „O3” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest wskazana w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną,jest ona wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrzpunkt 5.1).

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę, podawana jako dawka pojedynczaw monoterapii, lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, kontynuować leczenietą samą dawką, aby zapobiec nawrotom. Jeśli wystąpi nowy epizod manii, epizod mieszany lub epizoddepresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę) i, jeżeliistnieją wskazania kliniczne, zastosować dodatkowe leczenie zaburzeń nastroju.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjentaw zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jestzalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co24 godziny.

Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną, należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważanau pacjentów w wieku 65 lat i starszych, jeśli przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć́zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh),dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowejkorekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Palenie tytoniu możeindukować metabolizm olanzapiny. Zaleca się monitorowanie w warunkach klinicznych i możnarozważyć zwiększenia dawki, jeżeli to konieczne (patrz punkt 4.5).

Jeśli występuje więcej niż jeden czynnik, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płećżeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tychpacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniemostrożności (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu nabrak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. W krótkookresowych badaniach u młodzieżystwierdzono większy przyrost masy ciała oraz zmiany stężenia lipidów i prolaktyny niż w badaniachu dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

2

Olanzapina STADA zawiera olej sojowy. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.

Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym okresie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Psychozy zależne od otępienia i (lub) zaburzenia zachowania

Olanzapina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka zdarzeńnaczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni)obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (średnia wieku 78 lat), z objawamipsychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotnywzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentówleczonych placebo (odpowiednio 3,5% do 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowanadawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) ani czasem leczenia. Czynniki ryzykawystępujące w tej populacji pacjentów, predysponujące do zwiększonej śmiertelności, obejmowały:wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np.zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednakczęstość zgonów była większa u pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonychplacebo i pozbawionych czynników ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe(ang. cerebrovascular adverse events, CVAE, np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tymprzypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanychzdarzeń naczyniowo-mózgowych (CVAE) u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu dopacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% do 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonycholanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynnikizwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynnikizwiększające ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupieleczonych olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w tych badaniach.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące częściej niż w przypadku stosowania placebo(patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawówpsychotycznych. W tych badaniach wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedyprzyjmowali najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy),oraz aby przez cały czas badania przyjmowali te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałychdawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia, związanym z przyjmowaniem przeciwpsychotycznych produktów leczniczych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszanorzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni,zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowetętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria(rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowei przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innychklinicznych objawów ZZN, należy przerwać stosowanie wszystkich leków przeciwpsychotycznych,w tym olanzapiny.

3

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycyz występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym.

Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie ze stosowanymi wytycznymileczenia przeciwpsychotycznego, np.: badanie stężenia glukozy we krwi na początku leczenia,12 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a następnie co roku. Pacjentów leczonych dowolnym lekiemprzeciwpsychotycznym, w tym olanzapiną, należy obserwować celem wykrycia objawówpodmiotowych i przedmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz,nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka predysponującymido cukrzycy, należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularniekontrolować masę ciała, np.: na początku leczenia, 4, 8 i 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia,a następnie, co kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany stężenia lipidów (patrz punkt 4.8). Zaburzenia lipidów należy leczyć zgodniez właściwą praktyką kliniczną, zwłaszcza u pacjentów z dyslipidemią oraz u pacjentów z czynnikamiryzyka rozwoju zaburzeń lipidowych. U pacjentów otrzymujących dowolny lek przeciwpsychotyczny,w tym olanzapinę, należy regularnie sprawdzać stężenie lipidów, zgodnie z obowiązującymiwytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np.: na początku leczenia, 12 tygodni odrozpoczęcia leczenia a następnie co 5 lat.

Działanie antycholinergiczne

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badańklinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważdoświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymichorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostemgruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi chorobami.

Czynność wątroby

Zwykle obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),zwłaszcza na początku leczenia. Należy zachować ostrożność i wykonywać badania kontrolneu pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawamipodmiotowymi i przedmiotowymi zaburzeń czynności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzonąograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnymdziałaniu hepatotoksycznym. Jeśli stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowei cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwaćleczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności lub toksycznym uszkodzeniemszpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikuspowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentówz hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapinąi walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥0,01% i <0,01%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny, zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

4

Odstęp QT

W badaniach klinicznych wydłużenie odstępu QTc u osób leczonych olanzapiną (skorygowanewg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dlapacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często(0,1%-1%). Nie stwierdzono istotnych różnic częstości występowania zdarzeń niepożądanychze strony serca w porównaniu z placebo. Jednakże, należy zachować ostrożność stosując olanzapinęz innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentówz wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostemmięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,01% i <1%) zgłaszano przemijające występowanieżylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism,VTE). Nie potwierdzonozwiązku przyczynowego między tą chorobą a stosowaniem olanzapiny. Jednak, ponieważ u pacjentówze schizofrenią często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej,wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE, np. unieruchomienie pacjentów, powinny zostać rozpoznanei powinny zostać podjęte odpowiednie działania zapobiegawcze.

Ogólne działanie na OUN

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należyzachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym orazz alkoholem. Ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą, możliwe jest działanieantagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Drgawki

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgaweku pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych, trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko późnych dyskinezrośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego, jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpiąobjawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lubodstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopierowystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

W trakcie badań klinicznych u pacjentów w wieku podeszłym obserwowano niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentóww wieku powyżej 65 lat.

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowychu pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniuryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niżu pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko związane z olanzapiną jak z innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymiuwzględnionymi w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży. Badania u pacjentów w wieku od13 do 17 lat wykazały występowanie różnych działań niepożądanych, w tym zwiększenie masy ciała,zmiany parametrów metabolicznych i zwiększenie stężeń prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1).

5

Laktoza

Olanzapina STADA, tabletki powlekane, zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowanyu pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoboremlaktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lecytyna sojowa

Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę sojową, która jest źródłem białka sojowego. Produktu nienależy stosować, jeśli u pacjenta stwierdzono alergię na soję lub na orzeszki ziemne z uwagi naryzyko reakcji nadwrażliwości. Zaobserwowano krzyżowe reakcje alergiczne między białkiemsojowym a białkami zawartymi w orzeszkach ziemnych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, alezalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest swoistyminhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało sięśrednio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC)zwiększało się średnio o, odpowiednio, 52% i 108%. W przypadku równoczesnego stosowaniafluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyćzmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitoremCYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie biodostępności

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60%i należy go podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po olanzapinie.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać działanie antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistówdopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).Dlatego też nie należy spodziewać się szczególnych interakcji co potwierdzono w badaniach in vivo,w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (reprezentujących głównie szlak metabolicznyCYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) ani diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

6

Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmianyjego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.Ogólne działanie na OUN

Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub przyjmujących produktylecznicze hamujące ośrodkowy układ nerwowy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny u pacjentów przyjmujących leki przeciwchorobie Parkinsona oraz z otępieniem (patrz punkt 4.4).

Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należypoinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasieleczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinnabyć stosowana w ciąży jedynie, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dlapłodu.

U noworodków narażonych na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasietrzeciego trymestru ciąży istnieje ryzyko działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowychi (lub) objawów odstawienia, o różnym nasileniu i czasie trwania. Zgłaszano przypadki: pobudzenia,wzmożonego napięcia, obniżonego napięcia, drżenia, senności, zespołu zaburzeń oddechowych lubzaburzeń przyjmowania pokarmu. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenikałado mleka kobiecego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersiąpodczas przyjmowania olanzapiny.

Płodność

Wpływ na płodność jest nieznany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy,pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługi maszyn, w tympojazdów mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (obserwowane u ≥1% pacjentów) podczas badańklinicznych, powiązane ze stosowaniem olanzapiny to: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia,zwiększone stężenie prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz,zwiększenie łaknienia, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt

4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie cholinolityczne, przemijające, bezobjawowezwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, osłabienie, uczuciezmęczenia, gorączka, bóle stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność

7

gamma-glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazykreatynowej oraz obrzęk.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej podano działania niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych uzyskane zezgłoszeń spontanicznych oraz w badaniach klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonejczęstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawiedostępnych danych).

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko NieznanaZaburzenia krwi i układu chłonnego

Eozynofilia Małopłytkowość11 Leukopenia10 Neutropenia10

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość11 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie Zwiększenie stężenia Rozwój lub Hipotermia12masy ciała1 cholesterolu2,3 zaostrzenie Zwiększenie stężenia cukrzycy,

glukozy4 sporadycznie

Zwiększenie stężenia z kwasicą ketonową triglicerydów2,5 lub śpiączką, w tym Cukromocz przypadki śmiertelne Zwiększenie łaknienia (patrz punkt 4.4)11Zaburzenia układu nerwowego

Senność Zawroty głowy Drgawki (głównie u Złośliwy zespół Akatyzja6 pacjentów z neuroleptyczny Parkinsonizm6 drgawkami (patrz punkt 4.4)12 Dyskineza6 w wywiadzie lub Objawy czynnikami ryzyka odstawienia7,12

drgawek)11 Dystonia (w tym rotacyjne ruchy gałki

ocznej)11

Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11 Syndrom niespokojnych nóg

Zaburzenia serca

Bradykardia CzęstoskurczWydłużenie odstępu komorowy lubQTc (patrz migotanie komór,punkt 4.4) nagły zgon (patrz punkt 4.4)11

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie Zaburzeniaortostatyczne10 zakrzepowo- zatorowe (w tym

zator tętnicy płucnej

8

i zakrzepica żył

głębokich) (patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa9

Zaburzenia żołądka i jelit

Łagodne, przemijające Wzdęcia9

działanie Nadmierne

antycholinergiczne, wydzielanie śliny11

w tym zaparcia i suchość

błony śluzowej jamy

ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przemijające,

bezobjawowe

zwiększenie aktywności

aminotransferaz

wątrobowych (AlAT,

AspAT), zwłaszcza

w początkowej fazie

leczenia (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Nadwrażliwość na

światło

Łysienie

Zapalenie

trzustki11

Zapalenie

wątroby (w tym

wątrobowoko-

mórkowe,

cholestatyczne lub

mieszane

uszkodzenie

wątroby)11

Polekowa

reakcja z

eozynofilią i

objawami

ogólnymi -

DRESS

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej Bóle stawów9 Rabdomioliza11Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Zespół odstawiennyu noworo-dków (patrzpunkt 4.6)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji Brak miesiączki

u mężczyzn Powiększenie piersi

Zmniejszenie libido Wydzielanie mleka

u mężczyzn i kobiet poza okresem

karmienia

Ginekomastia

(powiększenie piersi

u mężczyzn)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia

Uczucie zmęczenia

Obrzęk

Gorączka10

Priapizm12

9

Badania diagnostyczne

Zwiększenie Zwiększenie aktywności

stężenia fosfatazy zasadowej10

prolaktyny Duża aktywność

w osoczu8 fosfokinazy kreatynowej11

Duża aktywność gamma

glutamylotransferazy10

Duże stężenie kwasu

moczowego10

Zwiększenie

całkowitego stężania

bilirubiny

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. Body Mass Index, BMI). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7 % i 12,3% pacjentów).

2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.

3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/1) do dużych wartości (≥6,2 mmol/1). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (>6,2 mmol/1) występowały bardzo często.

4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/1) do dużych wartości (≥7 mmol/1). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/1) do dużych wartości (≥7 mmol/1) występowały bardzo często,

5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/1) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (>2,26 mmol/1) występowały bardzo często.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych, w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.

7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów,

takich jak: pocenie się, bezsenność́, drżenie, lęk, nudności i wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.

10

9Zdarzenie niepożądane stwierdzone na podstawie badań klinicznych w Zintegrowanej Bazie Danych dotyczącej olanzapiny.

10Stwierdzono na podstawie stężeń́oznaczanych w badaniach klinicznych w Zintegrowanej Bazie Danych dotyczącej olanzapiny.

11Zdarzenie niepożądane stwierdzone na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu, z częstością występowania określoną przy pomocy Zintegrowanej Bazy Danych dotyczącej olanzapiny.

12Zdarzenie niepożądane stwierdzone na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu leku

do obrotu, z częstością̨występowania określoną na górnej granicy 95% przedziału ufności przypomocy Zintegrowanej Bazy Danych dotyczącej olanzapiny.

Długotrwała ekspozycja (co najmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których występowały znaczące klinicznie działania niepożądane, jakzwiększenie masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów,zwiększał się wraz z czasem leczenia. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli leczenie trwające od9 do 12 miesięcy, szybkość zwiększania się średniego stężenia glukozy malała po około 6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,leczeniu olanzapiną towarzyszyła większa częstość zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych niż w grupie placebo (patrz również punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniaminiepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowychód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień,omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa(po zastosowaniu agonistów dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmui omamy. Występowały one częściej niż w grupie placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (≥10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytui zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni),u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masyciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotomu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥ 7%w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących działanie leku u młodzieży i osóbdorosłych, porównano dane z badań klinicznych u młodzieży z badaniami przeprowadzonymiu dorosłych.

Następująca tabela podsumowuje zgłoszone działania niepożądane, występujące częściej u młodzieży(w wieku od 13 do 17 lat), niż u dorosłych lub działania niepożądane, które zidentyfikowano podczaskrótkotrwałych badań klinicznych u młodzieży. Wydaje się, że znaczące klinicznie zwiększenie masyciała (≥ 7%) po porównywalnej ekspozycji na produkt występuje częściej w populacji młodzieży, niżu dorosłych. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w grupie młodzieży, u których

11

wystąpiło znaczące klinicznie zwiększenie masy ciała, był większy po długotrwałej ekspozycji (conajmniej 24 tygodnie), niż po krótkotrwałej ekspozycji.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10),

często (≥1/100 do <1/10)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększeniełaknienia.

Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15. Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie (w tym nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).Zaburzenia żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT); patrz punkt 4.4.

Badania diagnostyczne

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś́o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%).Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciaław stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1%pacjentów.

14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,016 mmol/1) do dużych wartości (≥1,467 mmol/1). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467mmol) do dużych wartości (≥ 1,467mmol/1).

15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<4,39 mmol/1) do dużych wartości (≥5,17 mmol/1). Zmiany początkowego stężenia cholesterolucałkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości(≥5,17 mmol/1) występowały bardzo często.

16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

12

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo często (częstość >10%) objawy przedawkowania to: częstoskurcz, pobudzenie lub agresja,dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączkiwłącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka,prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążeniai oddychania. Odnotowano przypadki zgonów już po ostrym przedawkowaniu dawki nie większej niż450 mg, ale też przeżycia po przyjęciu doustnym dawki około 2 g.

Postępowanie

Brak swoistego antidotum dla olanzapiny. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane możebyć wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podaniewęgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejszadostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.

Zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta należy rozpocząć leczenie objawowe i monitorowaćczynności życiowe, w tym należy uwzględnić leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środkówsympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacjamoże nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu krążenia w celuwykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinnytrwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny,tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03.

Mechanizm działania

Olanzapina jest produktem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.

Rezultat działania farmakodynamicznego

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) donastępujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2,D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, α1 adrenergicznych i histaminowychreceptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku doreceptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynnośćneuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływna drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowyodruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niżwymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych

z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysyceniereceptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą

13

tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenięwykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Skuteczność kliniczna

W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy kontrolowanebadania porównawcze, obejmujące łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, u których występowałyobjawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większąpoprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości16,6 w skali depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastrojuw stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) nakorzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po 3 tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skutecznośćw porównaniu z placebo i walproinianem sodu (diwalproinian) w zmniejszeniu objawów manii.Olanzapina wykazywała także porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetekpacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentówleczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawówmanii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie randomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W innym, 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie randomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie by olanzapina była gorsza niż lit w głównym punkcie końcowym badania, jakim byłnawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego,u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój(lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianuw monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

U młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności są ograniczonedo krótkotrwałych badań skuteczności leczenia schizofrenii (6 tygodni) i epizodów manii w przebiegu chorobyafektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Stosowanozmienne dawki olanzapiny, rozpoczynając leczenie od 2,5 mg z zakresem do 20 mg/dobę. Podczas leczeniaolanzapiną, u młodzieży zanotowano znacznie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Rząd wielkościzmian stężenia całkowitego cholesterolu na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty

4.4 i 4.8) był większy u młodzieży niż u dorosłych. Brak danych dotyczących działania podtrzymującego, a danedotyczące długookresowego bezpieczeństwa są ograniczone (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie ma danych

14

z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się̨tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałegostosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania

w większości ograniczają̨się̨do danych z badań otwartych i niekontrolowanych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczuw ciągu 5 do 8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywanocałkowitej dostępności biologicznej po podaniu doustnym i dożylnym.Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 dookoło 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśnąglikoproteiną.

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównymwystępującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniumetabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazałyznamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależyod związku macierzystego – olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowychosób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłwydłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłymwieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanychu osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku > 65 lat podawanie olanzapinyw dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeńniepożądanych.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jaki mężczyzn (n = 869) był porównywalny.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowałow moczu, głównie w postaci metabolitów.

Niewydolność wątroby

W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotnąmarskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielkiwpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). Uosób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkiezwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu zosobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było więcejosób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%).

15

Palenie tytoniu

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/hw stosunku do 27,7 l/h).

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest maływ porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzonoróżnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): właściwości farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieżyi dorosłych są podobne. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była większau młodzieży o około 27%. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą i dorosłymi obejmująmniejszą średnią masę ciała oraz pojedyncze przypadki palenia tytoniu wśród młodzieży. Te czynnikimają prawdopodobnie udział w większej ekspozycji obserwowanej u młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.(u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadkówśmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenieczynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawkidoustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowaniaczynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.

Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawkizmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów,jednakże brak dowodów działania cytotoksycznego na szpik kostny. Stwierdzono przemijającąneutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kgmc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razywiększe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działańniepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na rozród

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.

16

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testówstandardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazujedziałania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon (typ A)Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany

Tytanu dwutlenek (E171)Talk

Lecytyna sojowaGuma ksantan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Pojemniki

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celuochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/Aluminium.

Pojemniki HDPE z zamknięciem z LDPE i środkiem pochłaniającym wilgoć.

Dostępne opakowania: Olanzapina STADA, 5 mg:

Blistry zawierające 7, 10, 28, 30, 50, 56, 84, 98 lub 112 tabletek powlekanych lub 7x1, 10x1, 28x1,30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 98x1 and 112x1 tabletek powlekanych (blistry jednodawkowe).Pojemniki zawierające 30, 100 lub 500 tabletek powlekanych.

Olanzapina STADA, 10 mg:

17

Blistry zawierające 7, 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 lub 112 tabletek powlekanych lub 7x1, 10x1,28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 84x1, 98x1 and 112x1 tabletek powlekanych (blistry jednodawkowe).Pojemniki zawierające 30, 100 lub 500 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16708, 16709

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.04.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 05.08.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11.06.2020

18